Approche scientifique

Cibler les voies de régulation de l’énergie cellulaire métabolique pour traiter des maladies chroniques

L'intervention thérapeutique qui vise à restaurer l’homéostasie métabolique cellulaire et énergétique est une approche prometteuse pour traiter un large éventail de maladies chroniques graves, notamment les troubles courants dont la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le diabète de type 2, ainsi que les maladies rares telles que l’adrénoleucodystrophie (ALD) et la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD), entre autres. Nos activités de recherche et développement se concentrent sur des cibles clés dans la régulation de la l’homéostasie métabolique cellulaire et énergétique :

• Valoriser les voies non génomiques modulées par les thiazolidinediones (TZD) 
• Activation directe de la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK)
• Chaîne respiratoire mitochondriale (CRM)
  

Voies non génomiques modulées par la thiazolidinedione (TZD)

Les thiazolidinediones (TZD) sont une classe de petites molécules qui ont été traditionnellement liées à l'induction de la transcription génique via leurs effets pour activer le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARg). Ces molécules comprennent la pioglitazone, un médicament largement prescrit pour le diabète de type 2. Les TZD ont également des actions non génomiques (non PPAR) qui incluent la modulation du transporteur mitochondrial de pyruvate (MPC) et d'autres voies. L'activation de PPARg par les TZD est connue pour provoquer une prise de poids, une rétention d'eau (œdème) et une augmentation du risque de fractures osseuses. En modifiant les TZD avec du deutérium – des TZD modifiés au deutérium (D-TZD), Poxel a découvert de nouvelles molécules qui manquent d'activité PPARg significative mais conservent des actions sélectives non génomiques. MPC est un portier de carburant cellulaire; son inhibition favorise l'utilisation des graisses, augmente la sensibilité à l'insuline et diminue l'inflammation.

Le PXL065, le stéréoisomère R de la pioglitazone, est un inhibiteur qui cible le transporteur MPC. Tout en conservant les bénéfices thérapeutiques de la pioglitazone, il n’a montré que peu d’activité sur le récepteur PPARg Sur la base des résultats précliniques, de Phase I et des résultats préliminaires de Phase II obtenus à ce jour, Poxel estime que le PXL065 pourrait avoir un profil thérapeutique supérieur à celui de la pioglitazone dans la NASH et pourrait également présenter des propriétés intéressantes dans d’autres indications, telles que l'adrénoleucodystrophie (ALD).

L'AMPK - régulateur clé de l’énergie cellulaire

L'enzyme AMPK, constitué de 3 sous-unités distinctes, est un détecteur énergétique majeur dont le rôle est de maintenir l'homéostasie de l’énergie cellulaire. L'AMPK est activé par plusieurs stimuli, notamment la restriction calorique et l'exercice, et est inhibée par la surnutrition et l'inflammation. L'activation de l'AMPK renforce les processus cataboliques et régule à la baisse les voies anaboliques. Parmi ses principaux effets figurent l'induction du métabolisme lipidique, l'atténuation de l'inflammation et l'inhibition de la mort cellulaire dans certains cas.

Les activateurs directs de l'AMPK (petites molécules) de Poxel ont un large éventail d'effets dans les in vitro et in vivo (y compris l'inhibition de la lipogenèse de novo, la réduction des voies pro-inflammatoires et la sensibilisation à l'insuline). Notre principal activateur d'AMPK, le PXL770, a démontré la traduction de plusieurs effets métaboliques chez l'homme sur la base d'essais cliniques des Phase I et IIa. L'activation directe de l'AMPK est poursuivie en tant qu'approche de plusieurs indications, notamment la NASH, l'adrénoleucodystrophie et d'autres.

La Mitochondrie – Centre énergétique de la cellule

La mitochondrie est le centre énergétique de la cellule. Elle génère de l’énergie principalement au travers de la production d’adénosine triphosphate (ATP) - la principale unité d’énergie cellulaire -, par l’oxydation de nutriments tels que le glucose et les lipides. Elle contribue à la régulation de l’équilibre énergétique cellulaire et systémique.

Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique importante de la physiopathologie de nombreuses maladies métaboliques, notamment le diabète de type 2, la NASH, l'obésité et également des troubles rares (en particulier les maladies mitochondriales héréditaires). La suralimentation et un mode de vie sédentaire sont les principales causes de dysfonctionnement mitochondrial dans le contexte des troubles métaboliques courants. Ce déséquilibre entraîne une augmentation de la production de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) par la chaîne respiratoire mitochondriale, ce qui altère le fonctionnement de la chaîne, contribuant à une altération de la sensibilité à l'insuline et à un déficit d'insulino-sécrétion. L’Imeglimine améliore la fonction mitochondriale en modulant les activités des complexes composant la chaîne respiratoire mitochondriale.

Le schéma ci-dessous représente la mitochondrie et ses membranes dans une cellule issue d’un patient diabétique. Le mécanisme d’action de l’Imeglimine sur la mitochondrie favorise la préservation de la masse des cellules bêta du pancréas et peuvent retarder la progression de la maladie :

^{(*) Espèces réactives d’oxygène. (#) mitochondrial permeability transition pore.
Tiré de : Hallakou-Bozec et al, Mechanism of action of Imeglimin – a novel therapeutic agent for type 2 diabetes; Diabetes Obes Metab 2021, doi.org/10.1111/dom.14277}